Считается, что повышенная чувствительность к вознаграждениям, связанным с наркотиками, и пониженная чувствительность к вознаграждениям, не связанным с наркотиками, в мезолимбической дофаминовой системе лежат в основе широкого мотивационного дефицита и дисфункционального принятия решений, часто наблюдаемых при кокаиновом расстройстве (КУР). Необходимы эффективные подходы к изменению этого дисбаланса и восстановлению реакции на ненаркотические вознаграждения. В данной работе мы исследовали, могут ли потребители кокаина (ПК) использовать мысленные образы ненаркотических вознаграждений для саморегуляции вентральной тегментальной области и субстанции нигра (ВТА/СН). Мы ожидали, что навязчивые и компульсивные мысли о потреблении кокаина будут препятствовать способности к саморегуляции активности ВТА/СН, и проверили, может ли нейрофидбэк (НФБ) в режиме реального времени (rtfMRI) улучшить саморегуляцию ВТА/СН.
Методы
Двадцати двум пациентам с ТС и 28 здоровым лицам с контрольной группой (СК) было предложено добровольно повысить активность ВТА/СН с помощью ненаркотических образов вознаграждения отдельно или в сочетании с rtfMRI NFB.
Результаты
На групповом уровне ГК и ТС были способны активировать дофаминергические отделы среднего мозга и другие области вознаграждения с помощью образов вознаграждения. В ТС индивидуальная способность к саморегуляции VTA/SN была снижена у лиц с более тяжелыми обсессивно-компульсивными расстройствами. NFB усиливал действие образов вознаграждения, но не приводил к эффекту переноса в конце сессии.
Заключение
ТС могут добровольно активировать свою систему вознаграждения с помощью образов вознаграждения, не связанных с наркотиками, и улучшить эту способность с помощью rtfMRI NFB. Сочетание мысленных образов и rtFMRI NFB имеет большой потенциал для модификации дезадаптированной чувствительности к вознаграждению и восстановления реакции на ненаркотическое вознаграждение. Это побуждает к дальнейшей работе по изучению использования rtfMRI NFB в лечении CUD.
1. Введение
Кокаиновая зависимость — тяжелое и часто хроническое рецидивирующее расстройство, характеризующееся потерей контроля над собой, импульсивным и компульсивным приемом наркотиков, вызванным навязчивыми мыслями об их употреблении [[1],[2]]. При переходе от рекреационного потребления психоактивных веществ к наркомании нейропластические адаптации в мезолимбической дофаминовой системе способствуют сложным изменениям в обработке вознаграждения [[2],[3]]. В частности, как повышенная чувствительность мезолимбической системы к сигналам вознаграждения, связанным с наркотиками, так и пониженная чувствительность к вознаграждениям, не связанным с наркотиками, способствуют дисфункциональному принятию решений и характерному сужению круга интересов [[4],[5]]. Мысли все чаще и навязчивее крутятся вокруг употребления кокаина, а поиск и потребление наркотика компульсивно доминируют в поведении в ущерб ранее вознаграждаемым видам деятельности, таким как социальная активность или хобби [[6],[7]]. Клиническая значимость этого процесса дезадаптации признана в грядущих диагностических системах (МКБ-11), в которых несбалансированная чувствительность к вознаграждению будет одной из трех определяющих характеристик зависимости от психоактивных веществ [[6]]. На нейронном уровне эта дезадаптация проявляется в повышенной активности в таких областях вознаграждения, как вентральная тегментальная область и субстанция нигра (VTA/SN), в ответ на сигналы, связанные с наркотиками [8, 9, 10, 11] и снижении чувствительности этих областей к вознаграждению, не связанному с наркотиками, например к внешним денежным или социальным сигналам вознаграждения [12, 13, 14, 15, 16]. В то время как традиционные терапевтические подходы часто направлены на снижение чувствительности к стимулам, связанным с наркотиками, неизвестно, можно ли изменить этот дисбаланс, восстановив чувствительность к вознаграждению, не связанному с наркотиками, с помощью мысленных образов.
Последние данные свидетельствуют о том, что нейронная активация, связанная с вознаграждением, может саморегулироваться с помощью обратной связи с ограниченной активностью мозга, измеряемой в режиме онлайн с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), — процедура, известная как нейрофидбэк фМРТ в реальном времени (НФБ фМРТ) [[17]]. Например, Sulzer et al. продемонстрировали, что здоровые люди могут использовать образы вознаграждения для саморегуляции активации вентральной тегментальной области и substantia nigra (VTA/SN) и что эта способность улучшается при визуальной обратной связи с активностью VTA/SN в режиме онлайн [[18]]. Эта способность к саморегуляции была подтверждена двумя другими исследованиями, одно из которых было посвящено VTA [[19]], а другое — nucleus accumbens [[20]]. Важно отметить, что хотя все три исследования продемонстрировали значительный эффект обучения с помощью rtfMRI NFB [18, 19, 20], MacInnes и коллеги впервые показали устойчивый посттренировочный эффект [[19]]. Хотя потенциальное значение саморегулируемой деятельности вознаграждения многообразно, его клиническая значимость еще не осознана. Комбинируя образ вознаграждения и NFB, этот новый подход позволяет нам модифицировать чувствительность к вознаграждению с помощью персонализированных ненаркотических стимулов вознаграждения в континууме рекреационных, вредных и зависимых ТС, охватывающих широкий спектр обсессивных и компульсивных аспектов употребления кокаина.
Первой целью данного исследования было выяснить, могут ли потребители кокаина (ПК) использовать вознаграждения, не связанные с наркотиками, для эндогенной регуляции активности ВТА/СН. Поскольку считается, что чувствительность к вознаграждениям, не связанным с наркотиками, постепенно снижается при переходе к хроническому употреблению кокаина, способность к самоконтролю областей мозга, связанных с вознаграждением, с помощью образов, не связанных с наркотиками, может быть нарушена у лиц с более тяжелыми обсессивными и компульсивными мыслями об употреблении кокаина [[21]]. Поэтому мы предположили, что выраженность обсессивно-компульсивных мыслей отрицательно коррелирует с активацией VTA/SN во время мысленных образов. Вторая цель исследования состояла в том, чтобы выяснить, может ли ТС использовать rtfMRI NFB для улучшения способности к саморегуляции VTA/SN. Наконец, мы исследовали эффекты воображения вознаграждения, не связанного с наркотиками, на сеть вознаграждения в полной выборке и между ТС и здоровыми испытуемыми (ЗК). Таким образом, мы стремились выяснить, нарушена ли саморегуляция дофаминергической мезолимбической системы вознаграждения с помощью образов вознаграждения, не связанных с наркотиками, при ТС и может ли NFB быть подходящим подходом для улучшения сниженной чувствительности к вознаграждению при расстройствах, связанных с употреблением кокаина (CUD).

2. Методы
2.1 Участники
Тридцать ТС и 30 здоровых испытуемых (ЗК) были набраны в стационарных и амбулаторных отделениях Психиатрической университетской клиники Цюриха и по объявлениям в Интернете. Критериями включения ТС были употребление кокаина в количестве не менее 0,5 г/неделю, кокаин как основной запрещенный наркотик и длительность воздержания от употребления в настоящее время не более 6 месяцев. Самоотчеты контролировались токсикологическим анализом мочи и 6-месячным анализом волос [[22],[23]]. Критериями исключения для ТС были употребление опиоидов и полинаркомания, отличная от рекреационного потребления. Ввиду высокой распространенности в ТС не исключались никотиновая зависимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и депрессия в анамнезе. Другие расстройства по оси I DSM-IV [[24]], имеющиеся в течение жизни или в настоящее время, приводили к исключению. ГК и ТС были сопоставимы по полу, возрасту и потреблению никотина. Критериями исключения для ГК были любое психическое расстройство по оси I DSM-IV, за исключением никотиновой зависимости, и рекреационное употребление запрещенных наркотиков (употребление в течение жизни менее 5 раз каждого наркотика), за исключением эпизодического употребления каннабиса и алкоголя. Критериями исключения для обеих групп были клинически значимые соматические заболевания, черепно-мозговая травма или неврологические заболевания, семейный анамнез шизофрении или биполярного расстройства, а также прием рецептурных препаратов, влияющих на ЦНС. Дополнительными критериями исключения для обеих групп исследования были: родной язык, отличный от немецкого, непригодность к МРТ из-за наличия неснимаемых ферромагнитных объектов или клаустрофобии, беременность, возраст до 18 лет или старше 60 лет. Следует отметить, что в исследование был включен только один ТС старше 50 лет (52 года), а средний возраст обеих групп (ГК, средний = 28,2 SD = 6,72; ТС, средний = 29,73 SD = 7,99) был сопоставим с предыдущим исследованием Sulzer et al. (возрастной диапазон от 24 до 35 лет) [[18]]. Участников попросили воздержаться от употребления запрещенных веществ в течение минимум трех дней и алкоголя не менее чем за 24 ч до сеанса визуализации. Все участники дали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией и получили компенсацию за участие. Исследование было одобрено местным этическим комитетом кантона Цюрих.
2.2 Клиническая оценка
Употребление наркотиков оценивалось с помощью Опросника потребления психотропных препаратов, разработанного Quednow et al. [[25]]. Шкала обсессивно-компульсивного употребления кокаина (OCCUS) использовалась для фиксации долгосрочных когнитивных изменений, связанных с употреблением кокаина [[21]]. Краткая версия опросника Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) использовалась для измерения текущей тяги к кокаину [[26]]. Способность использовать визуальные мысленные образы оценивалась с помощью опросника Беттса «Ментальные образы» (QMI) [[27]], опросника контролируемости Ричардсона (RCQ) [[28]], шкалы эмоциональных образов Гая (GEIS) [[29]] и шкалы спонтанного использования образов (SUIS) [[30]]. Импульсивность оценивалась с помощью опросника BIS-11 [[31]]. Привычка к курению оценивалась с помощью теста Фагерстрема на никотиновую зависимость (FTND) [[32]]. Вербальный интеллект оценивался с помощью теста Mehrfachwahl-Wortschatz-Intelligenztest (MWTB) [[33]], опросник Beck Depression Inventory (BDI) [[34]] оценивал текущие симптомы депрессии, а шкала самооценки СДВГ (ADHD-SR) [[35]] измеряла симптомы СДВГ у взрослых.
2.3 Получение и настройка фМРТ
Каждый участник проходил один сеанс визуализации на магнитно-резонансном томографе Philips Achieva 3,0 Тесла с восьмиканальной головной катушкой SENSE (Philips, Бест, Нидерланды) в МР-центре психиатрической больницы Цюрихского университета. Для идентификации VTA/SN с помощью программы BrainVoyager QX v2.3 (Brain Innovation, Маастрихт, Нидерланды) были получены анатомические изображения с использованием спин-эхо T2-взвешенной последовательности с 70 срезами в сагиттальной плоскости размером 230 × 184 мм2 , что позволило получить воксели размером 0,57 × 0,72 × 2 мм [[3]]. Функциональные данные были получены на 27 восходящих срезах в поперечной плоскости с использованием последовательности градиент-эхо T2*-взвешенных эхо-планарных изображений с разрешением в плоскости 2 × 2 мм2, толщиной среза 3 мм, зазором между срезами 1,1 мм, полем зрения 220 × 220 мм2, TR/TE 2000/35 мс и углом флипа 82°. Слайсы были выровнены по передне-задней спайке. Каждый участник выполнил четыре фМРТ-пробы по 7 мин (195 объемов). Отдельные тома мозга конвертировались из формата Philips PAR/REC в ANALYZE DRIN с помощью программного обеспечения Philips и затем размещались на сервере в режиме реального времени. BOLD-сигнал извлекался из этих файлов на втором компьютере под управлением программы TurboBrainVoyager (TBV) v3.0 (Brain Innovation, Маастрихт, Нидерланды). Во время двух прогонов NFB извлеченный BOLD-сигнал от VTA/SN подавался участнику в сканере в виде визуальной обратной связи через МР-совместимые очки с помощью специального презентационного программного обеспечения, разработанного в Microsoft Visual Studio 2008 (Microsoft, Redmond, WA, USA). BOLD-сигнал VTA/SN сначала нормировался на основе процентного увеличения сигнала по сравнению с предыдущим базовым состоянием (последние пять томов), а затем усреднялся по трем точкам (т.е. текущее значение усреднялось с двумя предыдущими).

3. Схема эксперимента
3.1 Процедура предварительного сканирования
За пределами томографа участники были проинструктированы о цели эксперимента, т.е. обретении самоконтроля над областями мозга, связанными с вознаграждением, путем воображения стимулов, не связанных с наркотиками. Для оценки способности генерировать яркие мысленные образы использовалась адаптированная версия Prospective Imagery Task (PIT) [[36],[37]]: участникам предлагался список из пяти потенциально вознаграждаемых пейзажей/тем (например, положительный опыт общения с семьей и друзьями, профессиональные достижения, романтические или сексуальные воспоминания, хобби, вкусная еда с положительными запахами) плюс две индивидуально определенные темы, которые они оценивали по скорости (насколько быстро могут быть созданы мысленные образы), яркости и детализации по шкале от 1 до 10. В процессе сканирования использовались только три темы, получившие наилучшую оценку (см. Дополнительные результаты, где описаны стратегии, используемые в процессе сканирования).
3.2 Задание с нейрофидбеком
Сначала каждому участнику проводилось анатомическое Т2-взвешенное сканирование для определения VTA/SN. Расположение этой области мозга было выбрано на основании предыдущих исследований [[38],[39]]. Каудальный край SN определяется краниальным краем pons по средней линии. Краниальная граница этой области совпадает с краниальной границей тегментума. VTA определялась по переднему соединению двух латеральных структур SN. Обе области объединялись в одну область интереса (ROI), которая затем кореллировалась с функциональными сканами в TBV во время выполнения нейрофидбека. Мы использовали ту же парадигму нейрофидбека, что и в недавно опубликованной работе Sulzer et al. [[18]]. Рис. 1. Эксперимент состоял из четырех прогонов: предтренировочный образный прогон, два образных прогона с нейрообратной связью и посттренировочный образный прогон. Каждая проба состояла из девяти блоков, в которых чередовались условия «Отдых» (20 с) и «Счастливое время» (20 с). В режиме «Счастливое время» участникам предлагалось поднять положение смайлика на экране как можно выше, используя мысленные образы, не требующие наркотического вознаграждения. Положение и цвет смайлика были пропорциональны текущему сигналу BOLD в VTA/SN. По мере подъема смайлика его цвет постепенно менялся с красного на желтый. В состоянии «Отдых» участникам предлагалось выполнить отвлекающую задачу, например, мысленно произвести арифметические действия или воображаемое письмо на бумаге, в результате чего высота смайлика уменьшалась, а его цвет становился более красным. Во время тренировочных образных прогонов до и после тренировки инструкции «Счастливое время» и «Отдых» предъявлялись без обратной связи со смайликами.

4. Анализ фМРТ ROI
4.1 Предварительная обработка изображений
Данные были выровнены, скорректированы по времени среза [[40]], кореллированы для каждого участника в индивидуальное пространство Т2 и пространственно сглажены с помощью гауссова ядра с полной шириной полумаксимума 4 мм с использованием SPM8.
4.2 Анализ первого и второго уровней
Анализ данных проводился в программе SPM (SPM8, build 6906, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/) с использованием общей линейной модели (GLM). На первом уровне анализа была задана ГЛМ с регрессорами для условий «Счастливое время» и «Отдых». Для свертки всех объясняющих переменных использовалась каноническая функция гемодинамического отклика в SPM8. Для проверки значимости активности, вызванной мысленными образами, мы сравнили условия «Счастливое время» и «Отдых» и включили шесть регрессоров движения (3 поворота, 3 перевода) при перестройке для учета остаточных артефактов движения. На втором уровне мы извлекали оценки контраста образов вознаграждения («Счастливое время» — «Отдых») из анатомических ROI VTA/SN, характерных для конкретного субъекта. Во-первых, оценки контраста образов вознаграждения в предтренировочных пробах сравнивались с помощью одновыборочных t-тестов, чтобы проверить, могут ли обе группы активировать VTA/SN без обратной связи, а двухвыборочный t-тест использовался для сравнения начальных показателей между HC и CU. Во-вторых, оценки контрастности образов вознаграждения в каждой пробе были введены в дисперсионный анализ с повторными мерами (ANOVA) с двумя x четырьмя смешанными эффектами для изучения основного эффекта саморегуляции и потенциальных групповых различий между ТС и ГК. Группа определялась как межсубъектный фактор, а количество забегов (четыре уровня) — как внутрисубъектный фактор. Возраст не был включен в модель в качестве ковариаты, но группы были сопоставлены по возрасту и полу. Во-вторых, для проверки того, ухудшают ли обсессивно-компульсивные мысли способность к саморегуляции VTA/SN с помощью образов вознаграждения, были рассчитаны post-hoc корреляции Спирмена (rs) между средними оценками бета-фактора VTA/SN (по всем четырем прогонам) и баллом OCCUS, а также потреблением кокаина в течение жизни (в граммах). В-третьих, были проведены post-hoc парные сравнения между оценками бета-активности VTA/SN («Happy Time» vs. «Rest») во всех четырех прогонах (предтренировочный, NFB run1, NFB run2 и посттренировочный) для оценки усиливающего эффекта NFB-прогонов (NFB run1 — предтренировочный; NFB run2 — предтренировочный) и потенциального эффекта тренировки (посттренировочный — предтренировочный). Следует отметить, что различия в активности между «Счастливым временем» и «Отдыхом» не были вызваны физиологическими артефактами, поскольку различия в частоте сердечных сокращений и дыхания между этими двумя условиями не коррелировали с различиями в активности мозга (см. Дополнительные методы).

5. Анализ фМРТ всего головного мозга
5.1 Предварительная обработка изображений
Данные были скорректированы по времени среза (FSL, http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl) [[40]], скорректированы по смещенному полю (ANTs) [[41]], выровнены (FSL), нелинейно нормализованы в пространстве MNI (ANTs, конечное разрешение 1,5 × 1,5 × 1,5 мм [[3]]) и пространственно сглажены с помощью гауссова ядра с шириной волны 6 мм с использованием специального конвейера предобработки. Следует отметить, что данный конвейер предварительной обработки предназначен для оптимальной нормализации, и нормализации подвергались только данные по всему мозгу.
5.2 Анализ первого и второго уровней
Анализ данных целого мозга проводился в программе SPM12 (build 6906, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/) с использованием общей линейной модели. При анализе функциональных данных первого уровня для исследования данных блочного дизайна использовалась стандартная общая линейная модель (ОЛМ). Мы включили один регрессор для условия «Счастливое время» и один регрессор для условия «Отдых». Для свертки всех объясняющих переменных использовалась каноническая функция гемодинамического отклика. Для проверки значимости активности, вызванной мысленными образами, мы определили основной интересующий нас контраст («Счастливое время» — «Отдых»). Кроме того, для моделирования вариабельности сигнала, не связанной с нейронной активностью, в качестве необязательных регрессоров были добавлены оценки параметров выравнивания и первые шесть главных компонент временных курсов белого вещества и желудочков для учета остаточного движения, артефактов регистрации и физиологических артефактов [[42]]. Отдельные контрасты были включены в групповой анализ второго уровня со случайными эффектами с использованием одновыборочного t-теста для основного контраста («Счастливое время» — «Отдых») по всем четырем прогонам в полной выборке для изучения влияния образов, не связанных с наркотиками, на всю сеть вознаграждения. Кроме того, для исследования групповых различий между ТС и ГК использовались непарные двухвыборочные тесты.
5.3 Статистические заметки
Нормальность распределения проверялась с помощью теста Колмогорова-Смирнова, а для данных с ненормальным распределением использовались непараметрические тесты. Для коррекции нарушений сферичности использовались поправки Хьюинга-Фельдта. В качестве post hoc-тестов для выявления значимых главных эффектов применялись парные сравнения с поправкой Бонферрони. Наконец, при корреляционном анализе проводился контроль множественных сравнений с использованием поправки Бонферрони.
6. Результаты
6.1 Демографические и клинические данные
Исходная выборка исследования состояла из 60 участников (ТС = 30, НС = 30). В группе ТС один участник был исключен из-за опиоидной зависимости, два участника отказались от участия в фМРТ-эксперименте, два участника отменили сканирование из-за дискомфорта, два участника были исключены из-за отрицательного анализа волос кокаина и один участник — из-за артефактов на функциональных изображениях. Кроме того, один ГК был исключен из-за непригодности к МРТ (размер головы), один ГК — из-за артефактов на функциональных изображениях. Итоговая выборка состояла из 50 участников: 22 ТС и 28 ГК. У 20 ТС основным способом введения кокаина был интраназальный, у двух ТС — преимущественно ингаляционный. Из 22 ТС 11 соответствовали критериям кокаиновой зависимости по DSM-IV, трое злоупотребляли кокаином, а восемь человек были рекреационными потребителями. Кроме того, двое ТС были заинтересованы в отказе от употребления кокаина, а двое других отказались от употребления психоактивных веществ лишь за несколько дней до эксперимента. У ТС выраженность обсессивно-компульсивных мыслей значимо коррелировала с потреблением кокаина в течение жизни (rs = 0,426; p = .046).